RESISTENSI MIKROORGANISME TERHADAP ANTIBIOTIK

Problem resistensi mikroorganisme terhadap antibiotik mula-mula ditemukan pada tahun 1980-an dengan ditemukannya kasus multipel resisten pada strain bakteri Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, dan Enterococcus faecalis. Semakin tingii penggunaan antibiotik semakin tinggi pula tekanan selektif proses evolusi dan poliferasi strain mikroorganisme yang bersifat resisten. Mikroorganisme patogen yang resisten terhadap antibiotik sangat sulit dieliminasi selama proses infeksi, dan infeksi oleh beberapa strain bakteri dapat berakibat letal (kematian).
Resistensi mikroorganisme dapat dibedakan menjadi resistensi bawaan (primer), resistensi dapatan (sekunder), dan resistensi episomal. Resistensi primer (bawaan) merupakan resistensi yang menjadi sifat alami mikroorganisme. Hal ini misalnya dapat disebabkan oleh adanya enzim pengurai antibiotik pada mikroorganisme sehingga secara alami mikroorganisme dapat menguraikan antibiotik. Contohnya adalah Staphylococcus dan  bakteri lainnya yang mempunyai enzim penisilinase yang dapat menguraikan penisilin dan sefalosporin. Mekanisme resistensi bawaan ini juga dapat berupa terdapatnya struktur khusus pada bakteri yang melindunginya dari paparan antimikroba, contohnya bakteri TB dan lepra memiliki kapsul pada dinding sel, sehingga resisten terhadap obat-obat antimikroba.
Mekanisme resistensi sekunder (dapatan) diperoleh akibat kontak dengan agen antimikroba dalam waktu yang cukup lama dengan frekunsi yang tinggi, sehingga memungkinkan terjadinya mutasi pada mikroorganisme. Terbentuknya mutan yang resisten terhadap obat antimikroba dapat secara cepat (resistensi satu tingkat) dan dapat pula terjadi dalam kurun waktu yang lama (resistensi multi tingkat). contoh resistensi satu tingkat adalah pada INH, streptomisin, dan tifampisin; dan contoh resistensi multitingkat adalah resistensi pada penisilin, eritromisin, dan tetrasiklin.terbentuknya mutan mikroorganisme yang resistan terhadap antimikroba ini dapat menimbulkan adanya ketergantungan (dependensi) mikroorganisme mutan tehadap agen antimikroba.

Gambar struktur penisilin aktif (a), dan tidak aktif (b).

Mekanisme resistensi dapatan juga dapat berlangsung akibat adanya mekanisme adaptasi atau penyesuaian aktivitas metabolisme mikroorganisme untuk melawan efek obat, contohnya dengan perubahan pola enzim. Dengan demikian, mikroorganisme dapat membentuk enzim yang menguraikan antibiotic. Misalnya pembentukan enzim penisilinase untuk menguraikan penisilin, enzim asetilase terhadap streptomisin, kanamisin, dan neomisin.
Mekanisme resistensi dapatan yang lain adalah dengan memperkuat diding sel mikroorganisme sehingga menjadi impermeable terhadap obat, dan perubahan sisi perlekatan pada diding sel. Adapula mimroorganisme yang melepaskan diding selnya sehingga menjadi tidak peka lagi terhadap penisilin, contohnya kuman berbentuk L.
Resistensi episomal disebabkan oleh faktor genetik di luar kromosom (episom=plasmid    pada plasmidnya yang dapat menular pada bakteri lain yang memilki kaitan spesies melalui kontak sel secara konjugasi maupun transduksi. Contohnya Salmonella, Escherichia, Yersinia, Klebsiela, Serratia, Proteus.

Gambar transfer resistensi antibiotik

Pada tahun 1955 terjadi epidemik disentri bakterial dan ditemukan bakteri Shigella dysentriae yang resisten terhadap kloramfenikol, streptomisin, sulfanilamide, dan tetrasiklin. Gen yang bertanggung jawab atas resistensi terhadap antibiotik tersebut adalah plasmid faktor- R (faktor resistensi) dengan daerah resistence transfer factor (RTF) yang disambung dengan gen r yang mengkode enzim-enzim yang dapat menginaktivasi obat-obat yang spesifik. Plasmid faktor-R yang kecil tanpa daerah RTF biasanya hanya berperan dalam resistensi satu macam antibiotik.
Ketergantungan (dependence) merupakan kejadian dimana pertumbuhan mikroorganisme tergantung pada adanya antibiotik tertentu. Contohnya penisilin, streptomisin, INH, dan kloramfenikol dapat digunakan mikrooragnisme sebagai zat tumbuh. Sifat ini dapat terjadi pada mikrorganisme muatan yang resisten.
Dikenal juga resistensi silang (cross resistance) pada mikroorganisme, di mana mikroorganisme yang resisten terhadap suatu antibiotik juga diketahui memiliki resistensi terhadap semua derivate antibiotik tersebut. Contohnya, penisilin dam ampisilin, tetrasiklin, sulfonamide, rifamisin dan rifampisin, amoksisilin, dan sebagainya.

gambar mekanisme resistensi bakteri terhadap antibiotik

Macam-Macam Resistensi Antibiotik Terhadap Antibiotik
Resistensi terhadap penisilin dan sefalosporin
Penisilin dan sefalosporin menghambat protein pengikat penisilin (penicillin-binding protein, PBP) yang merupakan enzim dalam membran plasma sel bakteri yang secara normal terlibat dalam penambahan asam amino yang berikatan silang dengan peptidoglikan dinding sel bakteri. Resistensin bakteri terhadap penisilin dapat timbul akibat adanya mutasi yang menyebabkan dihasilkannya produksi pengikat penisilin yang berbeda atau akibat bakteri memerlukan gen-gen protein pengiakt penisilin yang baru. Resistensi terhadap penisilin juga dapat muncul akibat bakteri memiliki sistem transfor membran luar (outer membrane) yang terbatas, yang mencegah penisilin mencapai membran sitoplasma (lokasi protein pengikat penisilin). Hal ini dapat terjadi akibat adanya mutasi yang mengubah porin yang etrlibat dalam transport melewati membrane luar. Hal lain yang memungkinkan terjadinya resistensi bakteri terhadap penisilin dan sefalosporin adalah apabila bakteri memiliki kemampuan untuk memproduksi β-laktamase, yang akan menghidrolisis ikatan pada cincin β-laktam molekul penisilin dan mengakibatkan inaktivasi antimikroba.
Resistensi mikroorganisme pathogen terhadap penisilin dan sefalosporin paling sering terjadi akibat bakteri memiliki gen pengkode β-laktamase. Terdapat 3 kelas besar β-laktamase, yaitu penisilinase, oksasilinase, dan karbenisilinase. Penisilinase memiliki kisaran aktivitas yang luas terhadap penisilin dan selafosporin , sedangkan oksasilinase dan karbenisilinase  memiliki aktivitas yang lebih terbatas.
Pada bakteri enteric (bakteri fakultatif anaerob gram negative yang terdapat dalam intestinal manusia), β-laktamase dihasilkan dalam konsentrasi rendah dan terikat pada membrane luar. Enzim ini mencegah antimikroba β-laktan untuk mencapai tapak target pada membrane sitoplasma dengan cara merusaknya saat antimikroba tersebut melewati membrane luar dan lapisan periplasma (periplasma space). Gen yang mengkode β-laktamase terdapat pada kromosom bakteri, pada bebrapa strain bakteri juga terdapat pada plasmid dan transposon. Sebagian besar bakteri resisten penisilinjuga memilki gen β-laktamase pada plasmid terutama plasmid R dan tranposon. Gen β-laktamase yang paling banyak terdapat secara luas adalah TEM-1 yang terdapat pada transposon Tn4.
Staphylococci resisten-metisilin terjadi akibat produksi protein alami pengikat penisilin PBP 2a atau 2’ yang memiliki afinitas rendah pada pengikatan metisilin. Sifat resistensi dikode oleh gen kromosom bakteri (mecA) yang tidak ditemukan pada semua strain Staphylococcus aureus sensitive-metisilin. Gen ini nampaknya terbatas pada Staphylococci, namun gen lain pada Streptococci juga mengkode PBP yang memiliki afinitas rendah terhadap metisilin dan antimikroba β-laktam lainnya.
Resistensi Terhadap Vankomisin
Resistensi vankomisin berkembang akibat adanya enzim pada sel bakteri yyang resisten, yang akan membuang residu alanin dari bagian peptida peptidoglikan. Vankomisin tidak dapat terikat pada peptide yang berubah, namun peptide yang berubah tersebut dapat tetap berfungsi dalam formasi ikatan silang selama sintesis peptidoglikan, sehingga bakteri resisten vankomisin tetap dapat membuat dinding sel fungsional.
Resisten Terhadap Tetrasiklin
Resistensi bakteri terhadap tetrasiklin dapat muncul bila dihasilkan membran sitoplasma yang berbeda (bentuk perubahan) dan mencegah pengikatan tetrasiklin pada subunit 30S ribosom, sehingga sintesis protein dapat terus berlangsung. Mekanisme resistensi tetrasiklin lainnya adalah resistensi pompa eflux, didasarkan atas transpor tetrasiklin keluar sel secara cepat, sehingga mencegah akumulasi tetrasiklin pada dosis toksik, sehungga sintesis protein bakteri tidak terhambat. Hal ini terjadi akibat adanya mutasi pada gen yang menyebabkan protein eflux tetrasiklin.
Secara normal, pada saat tetrasiklin berdifusi melewati membran sitoplasma bakteri, tetrasiklin akan dikonversi dalam bentuk ionik. Hal ini membuat tetrasiklin tidak lagi dapat berdifusi melewati membran sehingga menyebabkan akumulasi tetrasiklin di dalam sel, yang akhirnya dapat menghambat sintesis protein bakteri dan menyebabkan kematian sel bakteri.
Protein eflux tetrasiklin adalah protein membran sitoplasma yang mentranspor bentuk nondifusible tetrasiklin keluar sitoplasma. Pada sel bakteri yang resisten, tetrasiklin dikeluarkan dari sitoplasma secepat difusinya kedalam sel, sehingga mencegah akumulasi tetrasiklin yang dapat menghambat sintesis protein.
Resistensi Terhadap Aminoglikosida
Resistensi terhadap antibiotik golongan aminoglikosida muncul karena sel bakteri memproduksi enzim-enzim yang dapat menambah fosfat, asetat, atau gugus adenil pada berbagai macam tempat pada antibiotik aminoglikosida. Antibiotik aminoglikosida yang telah dimodifikasi tersebut nantinya tidak akan mampu terikat pada subunit 30S ribosom sehingga tidak lagi dapat menghambat sintesis protein.
Pada dasarnya, satu macam enzim yang telah digunakan untuk memodifikasi aminoglikosida tidak akan mampu memodifikasi aminoglikosida yang lain. Hal ini mencegah penambahan mutasi yang akan meningkatkan kisara modifikasi aminoglikosida oleh enzim pemodifikasi aminoglikosida. Sebagai contoh, tapak ikatan yang dimodifikasi oleh suatu muatan resisten-sreptomisin mengubah suatu asam amino pada protein S12 pada subunit 30S ribosom bakteri. Turunan semisintetik dari aminoglikosida selanjutnya didesain untuk resisten terhadap enzim pemodifikasi aminoglikosida tersebut. Amikasin adalah salah satu aminoglikosida semisintetik yang sangat resisten terhadap modifikasi oleh enzim sehingga banyak bakteri sensitif terhadap antibiotik ini.
Resistensi aminoglikosida juga muncul atas dasar penurunan aktivitas transpor antimikroba ke dalam sel bakteri. Aminoglikosida tidak ditranspor kedalam sel oleh spesies bakteri Bacteroides, sehingga Bacteroides resisten terhadap antimikroba ini. Escherichia coli juga lebih resisten terhadap aminoglikosida dalam kondisi anaerob seperti pada saluran pencernaan manusia.
Resistensi Terhadap Kloramfenikol
Resistensi kloramfenikol mayoritas disebabkan oleh adanya enzim yang menambahkan gugus asetil kedalam antibiotik. Kloramfenikol yang terasetilasi tidak akan dapat terikat pada submit 50S ribosom bakteri, sehingga tidak mampu menghambat sinetsis protein.
Mayoritas bakteri yag resistensi terhadap kloramfenikol memiliki plasmid dengan sebuah gen yang mengkode kloramfenikol astiltransferase. Enzim ini menginaktivasi kloramfenikol yang telah melewati membran plasma dan memasuki sel. Kloramfenikol asetiltransfase diproduksi secara terus menerus oleh mayoritas Gram negatif, namun pada Staphylococcus aureus, sintesis enzim ini diinduksi oleh kloramfenikol.
Resistensi Terhadap Makrolida
Eritromisin dan antibiotik golongan makrolida yang lain terikat pada subunit 50S ribosom bakteri dan mengeblok sintesis potein. Pada beberapa kasus, resistensi terhadap antibiotik makrolida terjadi akiat mutasi pada target antibiotik. Mekanisme utama resistensi makrolida adalah didasarkan atas enzim RNA metilase yang menambahkan gugus metil kedalam gugus adenin spesifik pada subunit 50S rRNA. Antibiotik makrolida termasuk eriromisin tidak akn terikat pad rRNA yang termetilasi.
Pada Escherchia coli dan beberapa strain bakteri resisten-eritromisin lainnya, terdapat perubahan pada gen pengkode protein L4 atau L12 eritromisin pada subunit 50S ribosom bakteri, mengakibatkan penurunan afinitas eritromisin terhadap ribosom. Pada Staphylococcus aureus, resistensi eritromisin akibat dimetilasi residu adenin pada rRNA 23S.
Resistensi Terhadap Fluorokuinolon
Antibiotik golongan fluorokkuinolon seperti halnya siprofloksasin dan norfloksasin terikat pada subunit β enzim DNA girase, dan mengeblok aktivitas enzim yang essensial dalam menjaga supercoling DNA dan penting dalam proses replikasi DNA. Mutasi pda gen pengkode DNA girase menyebabkan diproduksinya enzim yang aktif namun tidak dapat diikat oleg fluorokuinolon.
Resistensi Terhadap Rifampisin
Rifampisin (rifampin) terikat pada subunit β-RNA polimerase bakteri dan menghambat fungsi enzim ini dalam transkripsi mRNA. Rifampisin memiliki afinitas terhadap RNA polimerase bakteri yang lebih tinggi dibandingkan terhadap RNApolimerase mamalia, sehingga rifampisin dapat mengeblok transkripsi mRNA dan sintesis protein pada sel manusia. Resistensi terhadap rifampisi muncul akibat mutasi pada gen subunit RNA polimerase. RNA polimerase yang berubah akibat mutasi tersebut berfungsi secara normal, namun tidak dapat dihambat oleh rifampisin.
Resitensi Terhadap Sulfonamid Dan Trimetoprim
Sulfa drug (sulfonamid) dan trimetropin meghambat reaksi yang berbeda pada jalur metabolisme yang memproduksi asam tetrahidrofolat (tetrahydrofolic acid ), yang merupakan kofaktor esensial dalam sintesis asam nukleat.
Resistensi terhadap sulfonamid dan trimetoprim disebabkan oleh mutasi pada gen pengkode enzim yang terlibat dalam jalur metabolisme sintesis asam tetrahidrofolat. Enzim berubah berfungsi secara normal namun tidak dihambat oleh sulfanaid dan trimetoprim.
Pencegahan resistensi dapat dilakukan dengan menggunakan penakaran obat yang relatif tinggi, melebihi dosis efektif minimal, dan digunakan dalam waktu yang singkat. Penggunakan kombinasi dari 2 atau lebih obat juga ddapat dilakukan, misalnya pada pengobatan TBC, lepra, kanker. Cara pencegahan yang lain adalah dengan pembatasan pemberian antibiotik hanya untuk penyakit infeksi yang parah dan penggunaan dosis yang benar dan sesuai aturan.
Pencegahan resistensi dapat dilakukan dengan menggunakan penakaran obat yang relatif tinggi, melebihi dosis efektif minimal, dan digunakan dalam waktu yang singkat. Penggunaan kombinasi dari 2 atau lebih obat juga dapat dilakukan, misalnya pada pengobatan TBC, lepra, kanker. Cara pencegahan yang lain adalah dengan pembatasan pemberian antibiotik hanya untuk penyakit infeksi yang parah dan penggunaan dosis yang benar dan sesuai aturan.
Pencegahan resistensi dapat dilakukan dengan menggunakan penakaran obat yang relatif tinggi, melebihi dosis efektif minimal, dan digunakan dalam waktu yang singkat. Penggunakan kombinasi dari 2 lepra, dan kanker. Cara pencegahan yang lain adalah dengan pembatasan pemberian antibiotik hanya untuk penyakit infeksi yang parah dan penggunakan dosis yang benar dan sesuai aturan.

DAFTAR PUSTAKA
Agustina, W. 2004. Pemanfaatan Bacillus licheniformis sebagai Bakteri Penghasil Enzim Protease dengan Medium Tepung Biji Amaranth. PS MIPA Unsoed. Purwokerto.

Dwidjoseputro, S. 1992. Mikrobiologi Pangan. Gramedia Pustaka Utama. Jakarta.

Phillip, T. 2009. Enzymes Used in the Dairy Industry. http://www.About.com

Pratiwi, Sylvia T. 2008. Mikrobiologi farmasi. Erlangga. Jakarta.

About these ads

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

Follow

Get every new post delivered to your Inbox.

Join 59 other followers

%d bloggers like this: